Năm 1873, ông cùng ba con trai là Nguyễn Đường, Nguyễn Thị, Nguyễn Bích tham gia cuộc khởi nghĩa do Tam Đăng Phạm Văn Nghị chỉ huy. Ông đã chuẩn bị tham gia trận đánh ngăn chặn quân Pháp từ Ninh Bình đánh ra Nam Định theo đường sông Đáy vào sông Đào để xuống phá thành. Tam Đăng Phạm Văn Nghị chỉ huy cắm kè ở ngã ba Độc Bộ – nơi gặp nhau giữa sông Đào và sông Đáy. Thiên hộ Giản đắp đồn Trong và đồn Ngoài. Hai đồn nối với nhau bằng con đường đất, có thể chi viện cho nhau, tiến lui một cách dễ dàng.

   Trong trận Độc Bộ, ngày 10/12/1873, tầu chiến Pháp đến ngã ba Độc Bộ, Tam Đăng Phạm Văn Nghị lệnh cho cho súng thần công phát hoả. Đạn trúng tầu chiến Pháp, song sức công phá kém chỉ làm gẫy cột tầu, giết chết 3 tên Pháp và làm bị thương một số tên. Tháng 3 năm 1883, giặc Pháp lại kéo tới đánh chiếm Ninh Bình, quan quân thấy tình thế nguy hiểm, mở cửa thành đón giặc vào, không dám bắn một phát súng nào. Nguyễn Giản đã kêu gọi nhân dân khởi nghĩa. Ông đem hết tiền bạc trong nhà để mua sắm vũ khí đạn dược, mang hết thóc lúa trâu bò làm quân lương. Việc chuẩn bị khởi nghĩa của cha con ông và bộ tham mưu tiến hành bí mật. Ngôi nhà của Thiên hộ cũng là nơi bộ tham mưu làm việc. Đây cũng là nơi có hầm đặt lò rèn sản xuất vũ khí súng trường bắn nhanh theo mẫu súng 1874 của Pháp, có hầm bí mật giấu vũ khí, có kho chứa lương thực.

   Ngày 23 tháng chạp năm Kỷ Sửu (13/1/1890) quân Pháp bố phòng xung quanh tỉnh thành, chặn các ngả đường rồi bí mật kéo quân về đánh úp làng Phùng Thiện. Nghĩa quân chưa kịp đối phó thì quân Pháp đã ập vào lùng bắt. Cả bốn cha con Thiên hộ Giản và một số nghĩa quân bị bắt. Quân Pháp còn lấy được tại nhà Thiên hộ 30 lò rèn, 100 cối xay. Ngày hôm sau, 24 tháng chạp năm Kỷ Sửu (14/1/1890) giặc Pháp bắn chết Nguyễn Đường, Nguyễn Thị, Nguyễn Bích ở chân núi Cánh Diều. Nguyễn Giản bị giặc Pháp bắt giam trong ngục, hơn 2 năm sau, ngày 21  tháng 6 năm Nhâm Thìn (13/8/1892) ông mất tại nhà tù.

   (Tạp chí Nghiên cứu lịch sử số 3 (174) ngày 5/6/1977, chú thích Thiên hộ Giản là một hào trưởng ở cùng Nho Quan, có lẽ là dân tộc Mường (chúng tôi chưa điều tra rõ lý lịch) đã giúp nhiều công của vào việc cứu dân và đánh Pháp nên được phong Thiên hộ. Tương truyền khi giặc Pháp vậy nhà ông còn bắt được hơn 30 lò rèn và 100 cối xay. Ông bị Pháp bắt và bị xử tử hình khoảng năm 1888. Hôm hành hình, trời có mưa to và sấm sét).