Sau khi Lưu Bị từ trần, hoàng thái tử Lưu Thiện mười bảy tuổi lên kế vị đổi niên hiệu là Kiến Hưng. Năm Kiến Hưng nguyên niên (là năm 223 sau Công Nguyên) phong Gia Cát Lượng là Vũ hương hầu, khai phủ trị sự không lâu lại phong thêm chức Ích Châu mục, trở thành người nắm quyền hành tối cao về hành chính ở nước Thục. Tam quốc chí có ghi: “mọi việc chánh sự lớn bé đều ở tay Gia Cát Lượng”. Lưu Thiện còn trẻ tuổi thiếu năng lực và kinh nghiệm nên mọi việc đều phó thác cho quan tể tướng. Năm đó, Gia Cát Lượng bốn mươi ba tuổi.

Sau khi nắm được thực quyền, Gia Cát Lượng chú trọng việc điều hành chính sự, nỗ lực đề bạt nhân tài, tạo ra những quan chức ưu tú. Mặt khác, khuyến khích phát triển nông nghiệp cùng nuôi tằm dệt vải, thúc đẩy kinh tế dân sinh và chuẩn bị thực lực chiến đấu.
Về ngoại giao ông vẫn thực hiện theo phương châm quy hoạch của “Long Trung Sách”, liên kết Đông Ngô để cùng chống lại Tào Ngụy. Lưu Bị sau khi bị bại trận ở Tỉ Quỵ, cũng hiểu ra rằng mình đã mắc một sai lầm chiến lược quan trọng, bèn chủ động với Đông Ngô cùng hoà đàm. Sau khi Gia Cát Lượng nắm chính sự, lại phái nhà ngoại giao kiệt suất là Đặng Chi, đến nước Ngô ký kết hoà ước tạo ra khối đồng minh lâu dài. Suốt thời gian Gia Cát Lượng còn hiện diện, Thục Ngô tuy khi nóng khi lạnh, song nhìn chung không phát sinh xung đột quân sự nữa, để Gia Cát Lượng có chỗ dựa, thực hiện mục tiêu quan trọng của “Long Trung Sách” là: Đánh bại Tào Ngụy, khôi phục nhà Hán. Song, vừa tránh khỏi một cuộc chiến, nguy cơ lại đến từ các quận miền nam Ích Châu. Sau khi Lưu Bị từ trần không lâu, các quận phía nam thừa cơ làm phản loạn, Gia Cát Lượng đang khi quốc tang không tiện xuất binh đành tạm cho qua.
Năm Kiến Hưng thứ 3, quan hệ vối Đông Ngô sớm được ổn định, Gia Cát Lượng lệnh cho các đạo quân chủ lực của Mã Siêu, Triệu Vân, nghiêm cẩn đề phòng sự quấy rối của quân đội phía bắc, quyết định rằng: muốn vững ngoài trước phải yên trong, tự mình thống lĩnh đại quân nam chinh để bình định lại phía nam Ích Châu đang phản loạn.
Dẫu rằng có rất nhiều bá quan văn võ đã can gián Gia Cát Lượng thân chinh đánh dẹp, bởi phương nam địa thế rất hiểm trở, lắm nguy cơ, chẳng bằng phái một viên đại tướng đi trấn áp là đủ. Song, Gia Cát Lượng kiên quyết tự mình xuất chinh, kết hợp nhân tố chính trị và quân sự nếu không có mặt trực tiếp giải quyết sẽ ít kết quả.
Trước lúc nam chinh Gia Cát Lượng từng hỏi viên tổng tham mưu Mã Tắc về sách lược chủ yếu trong việc bình định phương nam. Mã Tắc thưa rằng: “Cần lấy công tâm làm đầu”. Gia Cát Lượng rất tán thưởng, do đấy có thể thấy rằng lần này trong quan điểm quân sự của Gia Cát Lượng nổi lên vấn đề chính trị kết hợp với quân sự, có thể không đánh mà kẻ địch cũng tan vậy. Những quan điểm này cùng đồng nhất với chủ nghĩa hoàn mỹ và nguyên tắc giao chiến cẩn thận mà ông sẽ vận dụng trong chiến tranh bắc phạt sau này. Tháng ba năm thứ 3 niên hiệu Kiến Hưng, Gia Cát Lượng tự mình dẫn đại quân vượt qua Trường Giang xuống miền nam Tứ Xuyên, thâm nhập vào vùng Vân Nam. Tháng Năm, vượt qua sông Lô Thủy đánh thẳng vào đại bản doanh của phản quân; bởi đã phát huy tốt nguyên tắc chính trị tác chiến, Gia Cát Lượng không thực hiện sự nghiêm khắc luật pháp như trước, trái lại vận dụng một chính sách khoan dung vô tiền khoáng hậu trong lịch sử Trung Quốc .

Sau khi đã bắt được nhân vật chính của quân phản loạn là Mạnh Hoạch, ông lại dẫn hắn tham quan trận địa quân Thục để thấy thế nào là lực lượng hùng hậu, rồi lập tức trả tự do cho hắn, hẹn sẽ giao đấu nữa để phân rõ thắng bại.
Cuộc chiến này cho thấy những hành vi chiến tranh vốn tàn khốc có thể chuyển hoá thành một cuộc giao đấu trí tuệ chẳng những có thể giải toả được tâm lý thù hận của đối phương, lại khiến kẻ địch qua cuộc đấu trí ấy mà sợ hãi, dẫn đến sự đầu hàng triệt để. Có thể nói nghệ thuật chính trị tác chiến cao độ của Gia Cát Lượng ở đây đã biểu lộ một cách hoàn hảo; dựa vào truyền thuyết lịch sử, Gia Cát Lượng từng bẩy lần bắt được Mạnh Hoạch lại phóng thích cả bẩy lần. Hình thái chiến tranh thuyết pháp này, khiên người ta khó hình dung nổi, song cuối cùng Mạnh Hoạch tâm phục, khẩu phục, phải quì lậy giữa trận, cất lời thề rằng không bao giờ dám làm phản nữa, hoàn toàn chịu thần phục dưới sức mạnh của nước Thục.
Sau khi bình định phản loạn phương Nam, Gia Cát Lượng lại trút toàn bộ quân đội trở về, lệnh cho Mạnh Hoạch cùng gia tộc tiếp tục điều hành phương Nam, rồi toàn quân ca khúc khải hoàn trở về kinh thành. Đây là thái độ khoan dung và tin cậy khiến cho các dân tộc dị chủng văn hoá phương Nam đã triệt để phục tùng. Suốt thời thuộc Hán, các quận miền Nam chẳng những không dám tạo phản, lại còn cung ứng nhiều vật tư lương thực giúp Gia Cát Lượng có thêm lực lượng đầy đủ tiến hành cuộc chiến trường kỳ với phương Bắc. Mạnh Hoạch sau này còn giúp nhà Thục Hán rất nhiều công việc khác. Gia Cát Lượng ở đây đã thấy rất rõ quyền lực chung không được thừa nhận và không được tôn trọng, có chính sách khoan dung hoặc nghiêm khắc để giải quyết vấn đề rõ ràng là một người điều hành chính sự rất có trí tuệ trong lịch sử Trung Quốc.