Sau khi bình định phương Bắc, Tào Tháo lại muốn thừa thắng xốc tới, Nam chinh để thôn tính Kinh Châu; lúc này Lưu Bị đang ở Tân Dã, tuyến đầu phòng thủ Kinh Châu. Người này chính là đối thủ anh hùng với Tào Tháo, nếu không mau chóng trừ đi sẽ mỗi ngày có thêm thế lực, trở thành một địch thủ đáng gờm.

Song một nguyên nhân quan trọng khiến Tào Tháo chưa dám dộng binh là sự thiếu thốn nghiêm trọng về số quân. Bốn châu vừa mới bình định là U, Ký, Thanh, Tinh, cần một sô lớn quân trụ giữ. Lại nữa các chư hầu ở Quan Trung vẫn tùy thời mà uy hiếp Cổn Châu, đại bản doanh của Tào Tháo. Sau khi bình định Viên Thiệu, Tào Tháo tuy nói phao lên rằng có trăm vạn hùng binh, thực ra đa số đều là quân Viên Thiệu mới đầu hàng được biên chế lại, tâm lý vẫn rất không ổn định, chẳng hoàn toàn tin cậy.

Sau sự kiện Đổng Thừa, Tào Tháo vẫn có ý tránh vào yết kiến Hán Hiến đế bởi thế vẫn đóng đồn ở Nghiệp Thành, để Tuân Úc phụ trách trông coi Hứa Đô giao thiệp với các công khanh nhà Hán. Do tránh những chuyện nguy cấp chẳng ngờ cho đại bản doanh Cổn Châu và Hứa Đô đều là những quân thân tín trụ giữ. Bởi vậy số quân có thể tự do điều động đã thiếu lại càng thiếu hơn. Dù rằng rất muốn Nam chinh song hành động thực tế phải rất để tâm thận trọng. Ông ta chỉ có thể không ngừng phái những người thân gần và cao cấp đi làm gián điệp, thu mua và phân hoá các thế lực ở trong Kinh Châu, xem xét kỹ việc trong thành Tương Dương, nhất là tình thế phát triển do kế thừa quyền lực mà dẫn đến đấu tranh chính trị.
Mùa xuân năm 13 Kiến An, vấn đề sức khoẻ của Lưu Biểu lại càng thêm nguy kịch, Lưu Kỳ đang đóng đồn ở Hạ Khẩu nghe được tin tức chuyển đến phải vội về Kinh Dương thăm hỏi, song bị Sái Thị và Sái Mạo cùng Trương Doãn ngăn cản. Lưu Kỳ vốn là người hiếu thảo, Lưu Biểu ỏ những khúc cuối có thể thay đổi ý định ban đầu. Sái Mạo nói với Lưu Kỳ rằng: “Chúa công lệnh cho công tử trấn thủ Giang Hạ phòng thủ Tôn Quyền, nhiệm vụ rất quan trọng, vì sao chưa được lệnh chúa công, nghe tin nói bừa, đã vội rời bỏ nhiệm vụ. Nếu để chúa công gặp công tử có thể bởi giận dữ mà bệnh tình càng thêm nguy kịch, công tử hãy trở về Giang Hạ ngay đi!”. Lưu Kỳ chẳng thể làm gì được đành hướng về phía Lưu Biểu đang nằm mà quỳ lậy, khóc lóc suốt đường trở về Giang Hạ.
Lưu Bị lúc này đang tăng cường phòng thủ Phàn Thành, đột nhiên được bí thư của Lưu Biểu là Doãn Tịch thông báo, bệnh tình của Lưu Biểu đã nghiêm trọng mời Lưu Bị đến để bàn luận đại sự. Sách “Ngụy thư” có chép:
Lưu Biểu bệnh nặng mang việc nước nói với Lưu Bị rằng: “Nay con ta bất tài, chư tướng mỗi người một ý, chẳng thể hợp tác, sau khi ta chết khanh hãy nắm lấy việc quản lý Kinh Châu”. Lưu Bị rất đỗi cảm động chỉ biết an ủi ông ta rằng: “Các cháu đều là kẻ hiền tài xin ông hãy yên lòng dưỡng bệnh”. Y Tịch khuyên Lưu Bị nhân cơ hội mà tuyên bố nắm quyền hành song Lưu Bị thấy thời cơ chưa chín, nên miễn cưỡng mà làm, sẽ dẫn đến tranh giành quyền lực nội bộ, lại là điều bất lợi. Bởi thế mới khéo léo từ chối rằng: “Lưu Kinh Châu đãi tôi rất hậu, nếu y lời mà đoạt lấy quyền hành, người đời ắt sẽ cười tôi là tham lam, tôi chẳng nhẫn tâm được”.
Bùi Tùng Chi khi chú giải Tam quốc chí cho rằng, Ngụy thư chép thế là đáng ngờ, Lưu Biểu vốn yêu mến Lưu Tông, luôn có ý bỏ con trưởng, tại sao khi Lưu Tông sắp trở thành người kế vị, lại giao việc nước cho Lưu Bị như thế?
Song lúc ấy đã lan truyền tin Tào Tháo Nam chinh bệnh tình của Lưu Biểu đã nghiêm trọng, Lưu Tông bị phái thân Tào bao vây, xét về căn bản chẳng thể chống lại Tào Tháo, chẳng bằng ủy thác cho Lưu Bị, lại có thể bảo vệ được sự an toàn cho mẹ con Lưu Tông!
Tháng 6 năm 13 Kiến An, Tào Tháo nhận được tin tình báo ở Tương Dương, bệnh tình Lưu Biểu đã nhanh chóng nguy kịch, sinh mệnh không biết lúc nào sẽ chấm dứt. Phái Thiên Tráng ở Tương Dương đã quyết định ủng hộ Lưu Tông bởi thế hoàn toàn phong toả tin tức về bệnh trạng của Lưu Biểu đến cả Lưu Kỳ ở Giang Hạ và Lưu Bị ở Phàn Thành đều không biết rõ sự thể ra sao.
Tào Tháo một mặt triệu tập hội nghị quân sự ở Nghiệp Thành, nghe Tuân Du báo cáo về phòng thủ và quản lý bốn châu phía bắc, một mặt phái sứ giả đến Hứa Đô hỏi ý kiến Tuân Úc. Tuân Úc cho rằng đây là cơ hội nghìn năm có một, nên cấp tốc sửa soạn quân đội để nam chinh, ông ta cũng đề nghị thêm với Tào Tháo, khá lấy đường tắt từ Uyển Thành và Diệp Thành cấp tốc hành quân, để đối phương không kịp trở tay.
Được Tuân Du và Tuân Úc khích lệ, Tào Tháo quyết định thực hiện một hành động quân sự liều lĩnh. Ông ta phái Vu Cấm, Lý Điển phối hợp với Tuân Du trấn thủ bốn châu phía bắc mới giành được. Hạ Hầu Đôn phối hợp với Tuân Úc quản lý, khu Tư lệ do Hiệu úy Chung Dao phụ trách. Lại phong Mã

Đằng đang thống lĩnh ở Quan Trung làm Vệ uý, Mã Siêu làm Thiên tướng quân, vỗ về đủ mặt, để phòng bị quân Quan Trung thừa cơ tập kích.
Biên chế đội quân nam chinh như sau:
Nguyên soái: Tào Tháo
Tổng tham mưu trưởng: Giả Hủ
Tham mưu: Điền Trù, Lâu Khuê.
Quân đoàn Tào Nhân: Dẫn hai vạn quân thân tín, làm đội chủ lực.
Quân đoàn Tào Thuần: Chỉ huy đội khinh kỵ binh trực thuộc Tào Tháo, gọi là đội kỵ binh hổ báo. Quân đoàn Trương Liêu: Từ Hoảng làm tiên phong các đội quân thân tín có 5000 người mỗi đội. Quân họ Viên có khoảng 13 vạn người, được sắp xếp thành quân trực thuộc của Tào Hồng và Trình Dục, lại cả Nhạc Tiến nữa.
Thái thú Nhữ Nam là Mãn Sủng phụ trách lương thảo và điều vận.
Hạ Hầu Uyên làm tổng quản hậu cần hành chính.
Cuối tháng 7, quân Tào Tháo từ Uyển Thành và Diệp Thành theo hai đường cùng tiến khẩn cấp, đầu tháng 8 được tin tình báo rằng Lưu Biểu đã từ trần. Dẫu rằng không ít các lão thần và tướng lĩnh cực lực phản đối ví như Văn Sính, Nguỵ Diên, song được sự giúp đỡ của Sái Mạo và anh em Khoái Việt, Lưu Tông vẫn doạt được chính quyền, trong khi đó quân Tào đã xuất kỳ bất ý đột nhập Kinh Châu, chỉ còn cách Phàn Thành không đầy 200 dặm.
Lưu Tông vẫn có ý liên hợp với lực lượng của Lưu Bị bố trí việc phòng ngự ở Tương Dương, song Sái Mạo cực lực phản đối, Khoái Việt lại cho rằng Tào Tháo mang quân đi với danh nghĩa triều đình, nếu kháng cự là chống đối lệnh trên, bởi thế nên sớm đầu hàng. Lưu Tông không thương lượng với Lưu Bị và Lưu Kỳ nữa mà phái sứ giả đến trực tiếp đàm phán với Tào Tháo, rồi hạ lệnh cho các quận huyện và tướng lĩnh quân đoàn chuẩn bị đầu hàng Tào Tháo vô điêu kiện.
Tào Tháo lệnh cho Lâu Khuê xử lý việc Lưu Tông đầu hàng, lại bổ nhiệm cho Lưu Tông làm Thứ sử Thanh Châu để cách biệt với Kinh Châu là nơi vẫn có thực lực. Ngoài ra các thủ trưởng quận huyện và tướng lĩnh quân đoàn, vẫn giữ nguyên như cũ, chỉ có hơn 8 vạn thủy quân Kinh Châu do Sái Mạo và Trương Doãn chỉ huy được tham gia đội quân nam chinh của Tào Tháo, là một đơn vị tùy thuộc.

Chinh phục được Kinh Châu một cách nhanh chóng và hoà bình, hôm sau Tào Tháo đã nhòm ngó Giang Lăng, chiếm cứ được nửa phía bắc Kinh Châu, liền đó đều phong hầu cho toàn thể mười lăm cựu thần phe Khoái Việt; Hàn Tung làm Đại hồng lư, Khoái Việt làm Quang lộc huân, Lưu Tiên làm Thượng thư, Đặng Nghĩa làm Thị trung. Từ mấy việc trên mà xem, trong khoảng gần hai năm, Tào Tháo đã vận dụng chiến thuật “dùng gian tế” ở Kinh Châu, đã nỗ lực thu phục nhân tâm, và phát huy công hiệu rất lớn của phép dùng binh không đánh mà khuất phục được người khác.