Năm thứ 7 Kiến Hưng, Gia Cát Lượng tiến hành cuộc Bắc phạt lần thứ hai. Lần này ông dẫn quân từ Vũ Đô, Âm Bình đánh vào Ung Châu, thứ sử Quách Hoài anh dũng kháng cự, song chẳng thể ngăn chặn được thế công của quân Thục. Chiến sự kéo dài mãi, Ngụy chủ Tào Duệ chỉ biết hạ lệnh cố thủ, rồi phái Tào Chân từ phía Tà Cốc, Trương Cáp từ phía hang Tý Ngọ, Tư Mã Ý từ phía tây thành đồng thời đánh giáp công. Gia Cát Lượng phái Lý Nghiêm ở Hán Trung phòng ngự quân Ngụy song Lý Nghiêm lấy cớ lương thực không đủ đã kháng lệnh, Gia Cát Lượng chỉ còn biết rút quân về phòng giữ. Song tướng Thục Ngụy Diên vẫn ở lại Dương hê hội chiến, đánh phá quân Hác Chiêu tan tác mà lão tướng Tào Chân cũng không may ngã bệnh từ trần, hai bên đều cùng lui quân.

Năm thứ 9 Kiến Hưng, Gia Cát Lượng lại ra Kỳ Sơn. Để khắc phục khó khăn vận chuyển lương thực, Gia Cát Lượng phát minh ra trâu gỗ để vận chuyển. Do công năng của khí cụ mới còn hạn chế khiến vấn đề vận chuyển chưa tháo gỡ được, Gia Cát Lượng trong tình hình lương thực vận chuyển không đủ lại phải lui quân. Song trong cuộc rút binh lần này, Gia Cát Lượng dùng kỳ binh mai phục tại Kiếm Các giết được danh tướng Ngụy quốc là Trương Cáp rửa được mối nhục Nhai Đình, có thể kể là thu hoạch rất lớn trong cuộc Bắc phạt lần này.
Năm thứ 12 Kiến Hưng, đang mùa xuân Gia Cát Lượng lại dẫn đại quân từ Tà Cốc đánh vào nước Ngụy. Ông lấy khí cụ mối phát minh là ngựa máy để đảm nhiệm việc vận chuyển, hiệụ quả cũng khá tốt. Không lâu quân Bắc phạt đánh chiếm quận Vũ Công của Ung Châu, để quân lính đóng ở vùng Ngũ Trượng, chuẩn bị một trận quyết chiến với quân Ngụy. Thống soái của quân Ngụy lần này là đại danh tướng Tư Mã Ý, ông ta cũng theo phương thức tác chiến thận trọng đóng trại ở Vị Nam với quân Thục đối trận. Quan Thục là đội quân viễn chinh, vấn đề lương thực rất khó giải quyết, thường là nguyên nhân chủ yếu của những cuộc rút lui. Để triệt để giải quyết vấn đề này, Gia Cát Lượng chia quân làm đồn điền, lệnh cho quân sĩ khai khẩn bên sông Vị Thủy, hợp tác chặt chẽ với dân địa phương, hiệu quả cũng khá tốt, song do việc trong doanh trại rất nhiều lại thêm Gia Cát Lượng dốc sức lo lắng đảm đang, không lâu, lao lực mà thành bệnh.
Tư Mã Ý dò thám thấy tình hình, đề phòng Gia Cát Lượng lắm mưu mẹo bèn hạ lệnh phòng thủ nghiêm ngặt, lấy cầm giữ lâu dài mà tiêu hao lực lượng. Hơn nữa, ông ta được biết Gia Cát Lượng ăn ít, việc nhiều, đoán rằng chẳng thể ở lâu, bèn hạ lệnh mặc quân Thục khiêu chiến ra sao cũng làm ngơ, đợi Gia Cát Lượng bệnh tình xấu đi, quân Thục sẽ bị khó khăn. Quả nhiên, sau hơn một trăm ngày, Gia Cát Lượng bị thổ máu do bệnh dạ dày biến hoá, trung tuần tháng tám vì bệnh nặng mất ở doanh trại hưởng thọ năm tư tuổi. Quân Thục đành phải rút quân, Tư Mã Ý thấy doanh trại trống trải của quân Thục đã rút, quan sát cách sắp xếp doanh trại, phải cảm thán rằng: “Thực thiên hạ kỳ tài vậy”.

Khi quân Thục rút lui, Tư Mã Ý nghe mang máng rằng Gia Cát Lượng đã mất bèn thân tự xuất binh truy kích, không ngò Gia Cát Lượng đã sớm lệnh cho Khương Duy, tạo ra một hình người gỗ, ăn vận quần áo giả làm Khổng Minh, đánh trống thúc quân phản kích lại. Bởi Gia Cát Lượng khéo dùng kỳ binh, Tư Mã Ý không dám cả quyết, bèn hạ lệnh rút quân về, quân Thục an toàn trở về nước, sau khi qua cửa Tà Cốc mới chính thức phát tang. Người đương thời vẫn nói rằng: “Gia Cát Lượng chết còn đuổi được Trọng Đạt sống”. Tư Mã Ý cũng chỉ tự mình bào chữa rằng: “Ta chỉ lo việc sống, chẳng lo việc chết vậy”.

Sau khi Gia Cát Lượng từ trần, Khương Duy kế tục làm chủ soái quân Thục, cũng đã nhiều lần dẫn quân Thục Bắc phạt, song do thực lực trong nước không đủ mạnh, quy mô chiến dịch vẫn không khác gì với thời Gia Cát Lượng còn sống. Nước Thục bởi nhiều năm chinh chiến, quốc lực suy vong, cuối cùng bị nước Ngụy tiêu diệt.