Đối với thực tế lịch sử ở đấy Gia Cát Lượng đã biết khá cặn kẽ.
Bởi thế trong kế hoạch chiếm Ích Châu của Long Trung Sách đã nói đến phương châm: tây hoà với Khương Nhung, nam vỗ về Di Việt.
Về mặt hoà với người Nhung đã có kết quả lớn, chìa khoá chính là sự quy phục của Mã Siêu lãnh tụ quân Quan Trung. Mã Siêu đã có một thời gian dài theo người cha là Mã Đằng, Thứ sử Lương Châu đã điều hành ở vùng Tây Lương, bởi thế với các dân tộc Khương Nhung có quan hệ rất tốt. Sau khi Hán Trung bình định, Lưu Bị phong Mã Siêu làm Bình tây tướng quân, kiêm Lương Châu mục (về đanh nghĩa mà thôi), tiến hành việc hoà với người Nhung.
Về việc này, Mã Siêu làm khá thành công, cho đến sau khi ông ta mất, quan hệ giữa Khương Nhung với triều đình Thục Hán, cũng tốt hơn so với Tào Ngụy. Có một lần xung đột duy nhất, xảy ra vào năm Kiến Hưng thứ 10, người Khương ở vùng Vấn Sơn làm phản. Gia Cát Lượng lệnh cho tòng sự Mã Trung và tướng quân Trương Nghi đến vỗ yên. Tuy quân Thục Hán có ưu thế tuyệt đối, song Mã Trung và Trương Nghi vẫn trung thực chấp hành nguvên tắc hoà bình của Gia Cát Lượng, rất mau chóng, đã bình định được sự phản loạn của người Khương.
Về mặt hoà bình với người Nhung vẫn được xem là khá thành công, song về mặt phủ dụ Di Việt, lại phong ba bão táp không ngừng.
Thực ra, Lưu Bị lúc mới bắt đầu, đã rất xem trọng việc cai trị ở Nam Trung. Sau khi bình định Ích Châu, ông ta sớm đã bổ nhiệm Đặng Phương người Nam Quận làm Thái thú ở Chu Đề, sau này lại đề bạt làm An viễn tướng quân, Trù hàng đô đốc, đóng quân ở huyện Nam Xương, phụ trách mọi việc điều hành chung về quân sự hành chính ở Nam Trung.
Đặng Phương là người cương trực, làm quan liêm khiết, có tính quyết đoán, ông ta chủ động điều hoà tranh chấp giữa người Nam và người Hán, hơn nữa giữ phép công bằng, tuyệt không thiên vị, người Di khá tin phục.
Chẳng may khi Lưu Bị xưng đế được một năm, Đặng Phương ngã bệnh từ trần. Lại thêm Lưu Bị vội vàng phát động cuộc viễn chinh sang Đông Ngô, về căn bản không để tâm đến phía nam, khiến Gia Cát Lượng rất lo lắng, vẫn nhắc nhở Lưu Bị lựa chọn người thay thế Đặng Phương. Lưu Bị sau khi suy nghĩ kỹ, cũng thấy được sự yên ổn của Nam Trung là rất quan trọng, sau khi trao đổi với Gia Cát Lượng,lập tức cho vời Biệt giá tòng sự Lý Khôi.
Lý Khôi tên chữ là Đức Ngang, người Kiện Ninh, từng theo Đổng Hoà cai trị ở Nam Trung. Ông rất bất mãn trước sự u mê của Lưu Chương, bởi thế khi biết Lưu Bị ở Hà Minh khởi binh tấn công Lưu Chương, đã theo về với Lưu Bị ở Miên Trúc. Không lâu được phụng mệnh đến Hán Trung bắt mối với Mã Siêu, đã thuyết phục Mã Siêu từ phía tây bắc cùng giáp kích, tạo thành nhân tố bức Lưu Chương chưa đánh đã hàng, lập được công lớn. Trong những quan chức của Thục Hán, đáng được gọi là người có tài cán ngoại giao.
Lưu Bị cố ý hỏi Lý Khôi, ai là người kế tục Đặng Phương tốt nhất, Lý Khôi tự nhiên thấy được ý tứ của Lưu Bi, bèn dẫn câu chuyện ngày xưa Triệu Sung Quốc tự tiến cử với Hán Tuyên đế để chinh phạt rợ Khương, hăng hái tiếp nhiệm công việc Đặng Phương bỏ dở ở Nam Trung.
Lưu Bị tự nhiên rất vui mừng, lập tức phong Lý Khôi làm Trù hàng đô đốc, kiêm Thứ sử Giao Châu, Lý Khôi thấy tình hình Nam Trung ngày mỗi xấu đi, bèn dời phủ đô đốc từ huyện Nam Xương đến huyện Bình Di ổn định hơn, chuẩn bị đối phó với khả năng biến động xảy ra.
Quả nhiên sau khi Lưu Bị đông chinh không lâu, “Tẩu soái” Cao Định ở Việt Huề sớm đã dấy quân làm phản, mau chóng tấn công huyện Tân Đạo, Kiện Vi, Thái thú Lý Nghiêm tự mình dẫn quân trừng phạt Cao Định, song Cao Định không đánh, lại rút về ẩn náu ở quận Việt Huề.
Sau khi Lưu Bị mất, tình hình chính trị Thục Hán rất căng thẳng, tạm thời chẳng thể động binh ở Nam Trung, Cao Định lại lộng hành cử binh xâm chiếm, ông ta chẳng những đánh phá Đô Thành Việt Huề còn giết hại quân tướng Tiên Hoàng, lại chính thức xưng vương ở Việt Huề, hiệu triệu các cường hào Nam Trung cùng khởi nghĩa chống lại vương triều Thục Hán.

Không lâu cường hào ở quận Ích Châu, Ung Khải là hậu duệ của Hợp hương hầu Ung Sỉ, dấy binh ở huyện Kiến Ninh, giết hại Thái thú Chánh Ngang. Gia Cát Lượng phái Trương Duệ, kế nhiệm Thái thú quận Ích Châu, song sau đó không lâu, lại bị Ung Khải bắt, rồi đưa sang Đông Ngô, để biểu thị có ý vẫn thân thiện với Tôn Quyền, giáp kích lại Thục Hán.
Tôn Quyền lập tức có phản ứng, ông ta thông qua Thái thú Giao Chỉ là Sĩ Nhiếp, phong Ung Khải làm Thái thú quận Vĩnh Xương, lại để Lưu Xiển là con Lưu Chương lĩnh chức Thứ sử Ích Châu, đóng quân ở vùng biên giới Giao Châu và Ích Châu. Hiển nhiên Tôn Quyền sau khi giao hảo với Ung Khải, đã tích cực nhúng tay vào những việc phản loạn ở Nam Trung, khiến Gia Cát Lượng mới tiếp thu chức phụ quốc đại thần rất đau đầu.