Đương khi Lưu Bị dẫn quân đông chinh, với Lục Tốn đối trận ở Di Đạo, Hồ Đình, Tào Phi muốn chính thức thu phục Tôn Quyền, đã yêu cầu đưa con cả Tôn Quyền là Tôn Đăng đến Lạc Dương làm con tin. Bởi tình hình tiền tuyến căng thẳng, Tôn Quyền không dám cự tuyệt thẳng thắn, chỉ biết lấy cớ Tôn Đăng đang còn nhỏ để trì hoãn.

Đợi đến khi Lục Tốn đánh bại được Lưu Bị, Tào Phi sợ Tôn Quyền thừa thắng khuếch trương thế lực, không phục tùng nữa, bèn tăng cường yêu cầu đưa con tin. Song Tôn Quyền cố ý bỏ qua, cự tuyệt việc đưa con tin đến Lạc Dương. Tuy Tào Phi đã phái Thị trung Tân Tỷ và Thượng thư Hoàn Gia đến trao đổi, song Tôn Quyền không nghe.
Tào Phi cả giận lại muốn dùng vũ lực để bức bách Tôn Quyền, đại thần Lưu Diệp không tán thành, ông ta cho rằng Tôn Quyền mới giành được thắng lợi lớn, vua tôi đều rất tự tin, lại có sông Trường Giang hiểm trở rất dễ phòng thủ, nếu vội vàng dứt khoát chẳng thể đánh bại được họ.

Tào Phi không nghe, lại phát động một đạo quân rất lớn, chuẩn bị theo ba đường mà thảo phạt Tôn Quyền:
Tuyến phía đông: Chinh đông đại tướng quân Tào Hưu, Tiền tướng quân Trương Liêu, Trấn đông tướng quân Tang Bá từ Động Khẩu đánh Tôn Quyền ở cánh phải.
Tuyến giữa: Đại tướng quân Tào Nhân, tự dẫn đại quân trực thuộc, đánh vào cửa Nhu Tu.
Tuyến phía tây: Thượng tướng quân Tào Chân, Chinh nam đại tướng quân Hạ Hầu Thượng, Tả tướng quân Trương Cáp, Hữu tướng quân Từ Hoảng, từ Nam Quận đánh vào cứ điểm quan trọng Giang Lăng.
Tạm thời, Đông Ngô phải chịu áp lực chẳng thua kém trước trận Xích Bích.
May mà Lục Tốn có kiến giải sáng suốt, chủ động kết thúc xung đột ở phía tây, Tôn Quyền có binh lực đầy đủ, chi viện cho việc phòng thủ phía bắc.
Lục Tốn nói với Tôn Quyền, quân tinh nhuệ của Tào Phi tuy dốc cả ra, song thiếu hợp nhất, cũng như sấm to mà mưa nhỏ, khoa trương thanh thế để nạt nộ mà thôi. Bởi thế cần chia quân để chống đỡ, chỉ cần hình thành cục điện đối đầu, chẳng bao lâu, Tào Phi sẽ nhất định hạ lệnh rút quân.

Thế rồi phái Kiến uy tướng quân Lã Phạm, dẫn năm đội thuyền chiến, đóng ở Lục Khẩu dựa vào Trường Giang hiểm trở mà chống quân của Tào Hưu. Tả tướng quân Gia Cát Cẩn, Bình bắc tướng quân Phan Chương, Tướng quân Dương Sáu, dẫn quân phòng thủ Nam Quận.

Ở cửa Nhu Tu thuộc tuyến giữa, là vị trí quân sự quan trọng, được xây dựng từ thời Lã Mông, lại thêm thanh thế Tào Nhân rất lớn, Tôn Quyền phải tự mình đôn đốc, để tỳ tướng Chu Hoàn chống đỡ lại Tào Nhân.
Tào Hưu đến Động Khẩu, vội vàng vượt sông, các lão tướng Trương Liôu, Tang Bá, bởi đã mấy lần thủy chiến bị dính đòn, đều không tán thành. Tào Hưu quyết định vượt sông một mình, lại gặp phải đội thuyền Lã Phạm tấn công mạnh mẽ, tổn thất không ít quân lính, quân Đông Ngô cũng rơi vào tình thế nguy cấp. Tang Bá vượt sông đuổi quân Ngô lại bị viện binh đánh bại, tướng tiên phong là Duẩn Lô bị chết tại trận.
Chu Hoàn trấn giữ cửa Nhu Tu, bởi dũng mãnh trung thành mà nổi tiếng. Tào Nhân mang mấy vạn bộ binh tấn công, Chu Hoàn cậy hiểm quyết liệt kháng cự. Tào Nhân đã già, thực sự chỉ huy do con trai là Tào Thái phụ trách, Tào Thái kinh nghiệm không đủ, trong khi đánh tập kích bị Chu Hoàn áp đảo nên mất cả đại tướng Vương Song và Thường Liêu, rơi vào thế đông cứng. Không lâu, Tào Nhân ngã bệnh từ trần, sự uy hiếp ở tuyến giữa không đánh mà tan.
Trái lại cuộc giao tranh ở tuyến tây rất ác liệt. Khi Lã Mông năm xưa bị bệnh nặng, Tôn Quyền đích thân đến thăm hỏi, có hỏi ai sẽ trấn thủ được Giang Lăng. Lã Mông nói “Chu Nhiên là người can đảm, hiểm nguy chẳng sợ, có thể đảm nhiệm được”.
Sau khi Lã Mông mất, Tôn Quyền phong Chu Nhiên làm Trấn thủ Giang Lăng. Chu Nhiên là con nuôi Thái thú Chu Trị ở Cửu Châu, lúc đó làm Chiêu vũ tướng quân.
Ở chiến tuyến phía tây, mãnh tướng Đông Ngô là Tôn Tịnh coi giữ Tào Chân phái Trương Cáp làm tiên phong, Tôn Thịnh khinh Trương Cáp còn trẻ tuổi, cuối cùng trong trận đánh ở ngoài thành, lại bị Trương Cáp kinh nghiệm phong phú đánh bại, tiền tuyến thất thủ, quân Tào bao vây Giang Lăng, Gia Cát Cẩn từ Nam Quận đến chi viện, lại bị Hạ Hầu Thượng ngăn lại, thành Giang Lăng bị cô lập, nguy cơ rất lớn. Viên quan Diêu Thái ở đấy muốn dẫn quân đầu hàng, bị Chu Nhiên phát giác, giận mà giết đi.
Chu Nhiên hạ lệnh cho quân dân toàn thành tử thủ, Tào Chân bao vây sáu tháng ròng, nghĩ hết mọi cách phá thành, đều bị Chu Nhiên liều mình chống trả, lại phải lúc đang có đại dịch bệnh, quân Ngụy đành phải rút lui.
Đúng như phỏng đoán của Lục Tốn , Tào Phi chẳng có quyết tâm thôn tính, chỉ là hư trương thanh thế mà thôi. Chỉ cần ngăn cản được đòn đánh ban đầu, lại cậy hiểm mà giữ, quân Tào Ngụy thiếu tinh thần chiến đấu mạnh mẽ, sức tác chiến ắt sẽ suy giảm.
Lưu Bị ở Vĩnh An nghe nói đại quân Tào Phi nam chinh, liền viết thư cho Lục Tốn nói rằng: ‘‘Nay giặc Tào lại tiến công Giang Hán, nếu tôi dẫn quân đến, thì tướng quân xem tôi có thể làm được gì”. Lục Tốn xem xét kỹ hàm ý trong thư của Lưu Bị, viết thư trả lời rằng: “Quân đội của ngài vừa mới bị trọng thương, rất nên tĩnh dưỡng, không nên khởi binh. Nếu như chúng ta tiến hành hoà đàm, có thể lấp kín sai lầm vừa qua, cắt bỏ việc dùng binh, để tránh những thương tổn nghiêm trọng, chỉ sợ lúc ấy không đến mà thôi”.
Thái độ của Lục Tốn tuy cứng rắn, song ông ta cũng lập tức báo cáo với Tôn Quyền, bởi Lưu Bị cứ trường kỳ ở lại Vĩnh An, chẳng về Thành Đô, hiển nhiên chưa chịu cam tâm, nếu lại nhân cơ hội mà liên hợp hành động với Tào Ngụy, có thể sẽ uy hiếp nghiêm trọng với Đông Ngô. Ông ta đề nghị với Tôn Quyền chủ động cầu hoà với Lưu Bị, Tôn Quyền cũng cho rằng có lý, bèn phái Thái trung đại phu Trịnh Tuyền đến xin hoà với Lưu Bị.
Trải qua lần vấp ngã này, số mệnh lại mỉm cười với Lưu Bị. Ông ta bình tĩnh suy nghĩ thêm, nếu Đông Ngô bị diệt vong, thì Thục Hán cũng có nguy cơ nghiêm trọng, bởi thế mà tiếp thu yêu cầu của Trịnh Tuyền, phái Thái tôn đại phu Tôn Vỹ sang Đông Ngô đáp lễ Tôn Quyền. Sau chiến dịch Hồ Đình, đây là lần đầu tiên bên Tôn – Lưu tìm được cơ hội hoà hiếu. Đáng tiếc không lâu sau đó, bệnh tình Lưu Bị nguy kịch, nỗ lực ngoại giao này lại bị đứt đoạn.