Năm Ất Mùi, Minh Mệnh thứ 16 (1835) đỗ Giải nguyên ở trường thi Hương Gia Định. Ông đỗ thủ khoa, nên còn gọi là Thủ khoa Nghĩa. Thi Hội hỏng, ông được sơ bổ Tri huyện Phước Long (Biên Hòa), sau ông được thăng Tri phủ Trà Vinh, tỉnh Long Hồ.

Bùi Hữu Nghĩa tính tình cương trực, thẳng thắn, không sợ cường quyền, dù là quan trên, nếu có tội, ông vẫn tố cáo. Bấy giờ em vợ Bố chánh Truyện có thái độ hỗn xược, ông cho đánh đòn. Bố chánh Truyện đem lòng thù oán. Nhân việc ông xử vụ án tranh chấp thủy lợi giữa người Thổ và người Tàu. Người Thổ được kiện bèn đập phá đập của người Tàu. Hai bên đánh nhau. Dân Tàu bị chết 8 người. Nhiều dân Thổ bị Bố chánh bắt, bắt cả Bùi Hữu Nghĩa giải về Gia Định đệ đơn lên triều kết tội Bùi Hữu Nghĩa lạm phép giết người.
Vợ ông là Nguyễn Thị Tồn ra Huế kêu với triều đình minh oan cho chồng. Vua giao cho Tam pháp ty nghị án rồi chính vua trung thẩm bản án như sau: “Tha tội tử hình cho Bùi Hữu Nghĩa, song phải “quân tiền hiệu lực lập công chuộc tội”.

Bà Từ Dũ mẹ Tự Đức bèn sai mời bà phu nhân Bùi Hữu Nghĩa ban cho tấm biểu chạm bốn chữ vàng: “Liệt phụ khả gia”. Bùi Hữu Nghĩa xung vào Tiền quân hiệu lực. Vì có công, ông được phong Phó quản cơ.

Bà Nguyễn Thị Tồn về đến quê hương thì bị ốm rồi qua đời. Vì ở nơi xa xôi lại được thực hiện lệnh của Tam pháp ty, ông không về lo tang ma cho vợ được, Bùi Hữu Nghĩa đã khóc vợ rất xúc động.

Năm 1859, quân Pháp xâm lược Nam Kỳ, ông đã già không có điều kiện trực tiếp đánh giặc như sĩ phu Nam Kỳ nhưng ông vẫn một lòng ủng hộ kháng chiến đi các nơi vận động nhân dân đánh Pháp, sáng tác thơ văn, tố cáo tội ác của thực dân Pháp, ca ngợi các gương chiến đấu hi sinh dũng cảm của nghĩa quân và nhân dân. Nhà ông là nơi các chí sĩ hội tụ bàn bạc kế sách đánh Pháp.

Năm 1868 ông tham gia tích cực vào cuộc bút chiến, vạch mặt tên Việt gian Tôn Thọ Tường, tay sai giặc Pháp.

Ít lâu sau chán nản việc đời, ông từ quan về quê mở trường dạy học, uống rượu với bạn cử nhân là Phan Văn Trị. Ông sáng tác vở tuồng “Kim Thạch kỳ duyên” được coi là kiệt tác sân khấu miền Nam. Vở này khi diễn ở Huế đích thân Tự Đức tới xem. 

Khi đã từ quan về ở ẩn mở trường dạy học, nhưng tiếng tăm của ông vẫn lừng lẫy.

Ông mất ngày 21 tháng giêng năm Nhâm Thân (1872) thọ 66 tuổi.

Tác phẩm của ông còn lại có Văn thạch kỳ duyên, Tây du, Mạnh Tòng. Đương thời ông còn là nhân vật xuất sắc ở Nam Kỳ, nên có câu ca:

“Đồng Nai có bốn rồng vàng
Lộc hoạ, Lễ phú, Sang đờn, Nghĩa thi”.