Ngày 28/3/1883 thành Hưng Yên bị quân Pháp hạ một cách dễ dàng vì quan quân nhà Nguyễn ươn hèn không dám đánh trả. Đinh Gia Quế, đang làm Chánh tuần huyện Đông Yên căm thù giặc Pháp và quan lại Triều đình Huế bỏ quan chuẩn bị khởi nghĩa đã đến bàn với ông, được ông nhất trí và tham gia ngay từ đầu. Nguyễn Hữu Đức đã vận động con cháu, môn sinh và trai tráng trong vùng gia nhập nghĩa quân.

Tháng 7/1885 Nguyễn Thiện Thuật đang ở Long Châu (Trung Quốc) nhận được Chiếu Cần vương của vua Hàm Nghi đã trở về nước, về vùng giáp ranh Hải Dương – Hưng Yên – Bắc Ninh mời ông và cử nhân Ngô Quang Huy đến bàn cách khôi phục cuộc khởi nghĩa Bãi Sậy. Ông được Nguyễn Thiện Thuật giao cho phụ trách miền Nam Hưng Yên và làm dâng sớ lên vua Hàm Nghi phong ông là Tán tương quân vụ. Vì thế nghĩa quân và nhân dân gọi ông là ông “Tán Nam”. Sỹ phu Bắc Kỳ quý tài năng, đức độ của ông đã tôn ông là một trong “Tứ Tán Bắc Kỳ”. (Đó là: Tán Bắc – Nguyễn Cao, tán lý quân vụ Thái Nguyên, còn gọi là ông Tán Cách Bi, vì ông quê ở làng Cách Bi, tỉnh Bắc Ninh; Tán Đông là Nguyễn Thiện Thuật; Tán Nam là Nguyễn Hữu Đức; Tán Tây là Nguyễn Ái, tự Trắc Phong, đỗ tiến sĩ. Mối quan hệ giữa bốn ông Tán như sau: con gái Nguyễn Thiện Thuật là Nguyễn Thị Trúc lấy con trai ông Nguyên Hữu Đức là Nguyễn Hữu Hạnh, cháu gái của Nguyễn Thiện Thuật (Nguyễn Thị Vân, húy Hợi) gả cho Nguyễn Cương, điệt tôn của Nguyễn Cao, cháu Nguyễn Ái gả cho cháu Nguyễn Thiện Thuật (cháu gọi Nguyễn Thiện Kế là ông nội).

Nguyễn Hữu Đức giúp các tướng như Đề Tập ở Kim Động, giúp xã Tam Nông ở Tiên Lữ chống càn quét của giặc Pháp, bảo vệ được làng xóm, liên tục tập kích các đồn giặc, phục kích giặc trên đường 39, 38, đường đê sông Luộc. Ông còn tổ chức các trận đánh lớn ở đoạn giữa Dốc Lã, (Hưng Yên) Thanh Miện ( Hải Dương), Hưng Nhân, Duyên Hà (Thái Bình).

Nguyễn Hữu Đức không chỉ tổ chức lực lượng kháng chiến, đột kích, tập kích. phục kích quân giặc, ông còn rất coi trọng công tác tuyên truyền giáo dục, vì ông hiểu rõ muốn nhanh chóng đánh đuổi giặc Pháp ra khỏi bờ cõi thì cả dân tộc Việt Nam không phân biệt giàu nghèo, sang hèn đều phải đồng tâm nhất trí nên rất coi trọng công tác tuyên truyền, vạch trần tội cướp nước của giặc và đám vua quan nhà Nguyễn đầu hàng giặc.

Nói về các hoạt động tích cực của ông, A de Miribel từng làm Công sứ Hưng Yên đã phải thú nhận trong cuốn: “Lịch sử cuộc chiếm đóng Hưng Yên” (La Pronnes de Hung Yên) về vai trò quan trọng của cử nhân Nguyễn Hữu Đức như sau: “Tán Thuật và Cử Đức là linh hồn của cuộc nổi dậy. Hai người đi hết làng này đến làng khác họp các kì hào và nhóm lên trong lòng họ ngọn lửa yêu nước nồng nàn. Cả hai đều tỏ ra có tinh thần vô tư tuyệt đối và tinh thần hi sinh lớn lao đều phê phán những sự trả thù tàn bạo và những sự đàn áp đẫm máu. Họ tuyên truyền kháng chiến chống người ngoại quốc và hết sức thu phục những người theo họ bằng sự mềm mỏng và lòng tin chứ không phải bằng cách làm cho họ sợ hãi…Đó là bản chất của nhà ái quốc bất khuất, chúng ta phải mất 5 năm trời để chiến đấu với những ảnh hưởng của ông ta”.

Khi cuộc khởi nghĩa Bãi Sậy thất bại (tháng 4 năm 1892) Nguyễn Hữu Đức phải chạy sang các tỉnh Thái Bình, Hải Dương. Hà Nam trong nhiều năm. Giặc Pháp bắt bớ giam cầm nhiều người trong gia đình, ép ông phải về hàng. Biết rõ uy tín của ông trong các tầng lớp nhân dân và giới khoa bảng, giặc Pháp và bọn quan lại dụ dỗ ông ra làm quan, nhưng trước sau ông từ chối, ở nhà dạy học.