Cuối năm 1886, Nguyễn Khán cùng em là Nguyễn Cán quê ở xã Phù Khê nay thuộc huyện Từ Sơn, tỉnh Bắc Ninh lên Yên Thế gia nhập nghĩa quân. Trên đường tới Yên Thế, hai ông đã giết hai tên lính gác cầu cướp súng và ra mắt nghĩa quân. Hai ông lập công xuất sắc trong các trận đánh đồn Hố Chuối và Phồn Xương.

   Hoàng Hoa Thám giao cho hai anh em ông Nguyễn Khán (tức Hai Cao) và Nguyễn Cán (tức Hai Cán) chỉ huy căn cứ này. Hai ông trở thành bộ tướng tin cậy của thủ lĩnh Hoàng Hoa Thám.

   Mở đầu cho các hoạt động quân sự của Nguyễn Khán, Nguyễn Cán là tập kích đồn binh Pháp ở phà Đuống để mở thông đường Từ Sơn sang các huyện Thuận Thành, Gia Lâm nơi hoạt động của Nguyễn Thiện Kế, Đội Văn, Đề Vinh của cuộc khởi nghĩa Bãi Sậy. Trận đánh diễn ra vào tháng 6/1888 tiêu diệt toàn bộ quân Pháp, đốt cháy đồn. Trận này tuy không lớn nhưng đã gây nỗi kinh hoàng cho quân Pháp và tên đại Việt gian Hoàng Cao Khải, tổng đốc ba tỉnh Bắc Ninh – Hưng Yên – Hải Dương vì nghĩa quân đánh vào hậu phương của chúng rồi rút lui an toàn. Nguyễn Khán cùng em là Nguyễn Cán còn làm nhiệm vụ tiễu trừ Việt gian, phản động, triệt phá đường dây mật vụ, chỉ điểm của giặc Pháp. Các hoạt động quân sự của nghĩa quân Nguyễn Khán, Nguyễn Cán đều diễn ra ở xa căn cứ, nên vẫn giữ được bí mật cho căn cứ Phù Khê. Hai ông xây dựng được nhiều cơ sở tin cậy trong làng như nhà cụ Đồ Thuyết, nhà ông Nguyễn Trọng Châu (Cả Châu).

   Tháng 8/1911, thủ lĩnh Đề Thám phái ông Nguyễn Khán và Nguyễn Cán dẫn một đội quân trên 30 người bí mật về đóng ở nhà cụ Đồ Thuyết để thi hành bản án trừ khử tên Lê Văn Trung tay sai Pháp cài vào hàng ngũ nghĩa quân. Khi nghĩa quân phát hiện thì hắn trốn khỏi Yên Thế, Pháp cho làm tri phủ Từ Sơn. Tên này rất nguy hiểm vì nó biết mặt nhiều tướng lĩnh, biết một số cơ sở bí mật ở đồng bằng, trong đó có Phù Khê. Song các ông chưa kịp ra tay thì Lê Văn Trung biết, hắn đem hơn 100 quân về Phù Khê để tiêu diệt nghĩa quân. Nghĩa quân được nhân dân giúp đỡ đã đắp công sự ở lũy nhà cụ Đồ Thuyết sau đình.

   Cuộc chiến đấu diễn ra ác liệt suốt một ngày, hai đêm. Quân của Trung đông gấp ba nghĩa quân, đều trang bị súng trường kiểu 1874, có rất nhiều đạn nhưng không dám xông sang nhà cụ Đồ Thuyết. Vì nghĩa quân bố trí ở lũy tre cao, kín đáo, tuy có ít súng, ít đạn nhưng lại có tài thiện xạ, bắn phát nào trúng phát đó. Nghĩa quân lực lượng mỏng cũng không vượt qua được lưới lửa của quân giặc tấn công sang đình được. Sau một ngày hai đêm quần nhau với giặc, lợi dụng đêm tối, hai ông rút quân về căn cứ Nhạn Tái.