Vũ Đức Khuê thi Hương đỗ Hương cống khoa Tân Tỵ (Minh Mệnh thứ 2 (1821). Ông đỗ đệ tam giáp Đồng tiến sĩ xuất thân khoa Nhâm Ngọ, niên hiệu Minh Mệnh thứ 3 (1822) khi 30 tuổi. Lúc đầu ông làm Hàn lâm Thị độc. Ông làm quan đến Hộ bộ Tham tri. Sau ông bị giáng xuống Tư vụ.

Tháng 2 năm 1859, quân Pháp đánh chiếm ba tỉnh miền Đông Nam Kỳ, triều đình hạ lệnh cho các quan lại ở Nam kỳ được phép tiếp nhận những người tình nguyện gia nhập đội quân chính quy để đi chống giặc Pháp. Cho phép nhân dân Nam Kỳ rèn đúc vũ khí và tổ chức các đoàn hương dũng để tự bảo vệ nhà cửa, làng xã, cho phép sĩ phu Nam Kỳ chiêu mộ nghĩa quân thành lập đội ngũ để đánh giặc hoặc theo quân thứ của triều đình để chống giặc.

Vũ Đức Khuê đã hăng hái mộ quân nghĩa dũng đến quân thứ Biên Hòa để trợ lực với Hiệp tán quân vụ Thân Văn Nhiếp. Quân ta đắp thành đất ở núi Phúc Thắng (Biên Hòa) để bảo vệ pháo đài trên núi chống quân Pháp.

Ngày 16 tháng 12 năm 1861, quân Pháp mở chiến dịch tấn công vào lỉnh thành Biên Hòa. Vũ Đức Khuê cùng các tướng chỉ huy nghĩa quân chiến đấu quyết liệt gây cho quân Pháp bị thương vong nặng nề. Song quân Pháp thiện chiến, trang bị vũ khí tối tân, có đại bác yểm trợ, nên ngày 18 tháng 12 năm 1861 tỉnh thành Biên Hòa thất thủ. Tuần phủ Gia Định Đỗ Quang, Bố chánh Đỗ Thúc Tĩnh, Vũ Đức Khuê bị triều đình bắt đưa đi biệt xứ.

Vũ Đức Khuê trốn về Gia Định chiêu tập nghĩa binh liếp tục đánh Pháp. Sau triều đình ký hòa ước với Pháp, ông được phong Hồng lô Tự khanh, đi làm Tuyên phủ sứ Quảng Yên về Kinh làm Biện lý hình tu sự vụ. Sau ông được điều về làm Hộ lý Tuần phủ Quảng Yên. Giặc biển tay sai của thực dân Pháp vào đánh phá, ông kiên cường chỉ huy quân sĩ đánh trả và đã anh dũng hy sinh. Ông được truy tặng Bố chính Quảng Yên.