Huỳnh Thúc Kháng thuở nhỏ tên là Huỳnh Hanh hiệu Minh Viên, sinh năm Bính Tý (1876), ở làng Thanh Bình, tổng Tiên Giang Thượng, huyện Hà Đông, phủ Thăng Bình, tỉnh Quảng Nam, nay là xã Tiên Cảnh, huyện Tiên Phước, tỉnh Quảng Nam. Ông nhà nghèo, học giỏi.

Năm Canh Tý (1900) ông đỗ Giải nguyên kỳ thi Hương. Năm Giáp Thìn (1904), ông 29 tuổi, đỗ đầu kỳ thi Hội (Hội nguyên) rồi đỗ Tiến sĩ Đệ Tam giáp ở kỳ thi Đình. Ông được giới sĩ phu và nhân dân xếp là “Tứ Hổ” ở đất Quảng (bốn người học giỏi là Trần Quý Cáp, Huỳnh Thúc Kháng, Nguyễn Đình Hiên, Phạm Liệu). Huỳnh Thúc Kháng đỗ tiến sĩ, nhưng không ra làm quan, mà ờ nhà đọc tân thư, giao du với các nhà yêu nước như Trần Quý Cáp, Phan Chu Trinh.

Đầu năm 1905, Huỳnh Thúc Kháng tham gia “Duy tân tự cường” cùng Phan Chu Trinh, Ngô Đức Kế. Khác với Phan Bội Châu theo chủ trương bạo lực cách mạng, Huỳnh Thúc Kháng vận động phát khởi phong trào Duy tân cải cách văn hóa xã hội theo hướng ”khơi dân trí, chấn dân khí, hào dân sinh” (khẩu hiệu và mục tiêu của phong trào Duy tân do Phan Chu Trinh đề xướng), Huỳnh Thúc Kháng không phản đối đường lối “bạo động xuất dương cầu ngoại viện” của Phan Bội Châu, cũng không hoàn toàn tin theo đường lối “bất bạo động, bất ngoại vong” của Phan Chu Trinh. Nếu Phan Chu Trinh tỏ ra là người cực đoan thì Huỳnh Thúc Kháng lại là người có vai trò: “điều hòa mâu thuẫn” giữa hai đường lối của hai nhà yêu nước họ Phan.

Ngay sau khi thi đỗ tiến sĩ, Huỳnh Thúc Kháng không ra làm quan, tháng 10 năm Giáp Thìn (1904), Huỳnh Thúc Kháng cùng Phan Chu Trinh, Trần Quý Cáp đi khắp nơi trong tỉnh Quảng Nam cổ động cho phong trào Duy tân. Tháng 2 năm Ất Tỵ (1905), Huỳnh Thúc Kháng lại cùng Phan Chu Trinh, Trần Quý Cáp thực hiện cuộc “Nam du”. Đn nơi nào ba nhà Duy tân cũng “cổ xúy tân học không chán”.

Ông cùng các bạn tù bị thực dân Pháp giam ở Khám Lớn, Sài Gòn chờ đi Côn Đảo. Huỳnh Thúc Kháng bị giam ở Côn Đảo từ năm 1908. Tháng 2/1921 ông được tha.

Tháng 12/1926 ông vận động thành lập một công ty tập hợp những người yêu nước tìm vốn kinh doanh để tài trợ cho những hoạt động chính trị.

Tháng 4/1927, công ty Huỳnh Thúc Kháng được thành lập ở Đà Nẵng với sự tham gia của nhiều nhân vật như Nguyễn Đình Kiên, Nguyễn Xương Thái… chuyên ngành in và báo chí. Huỳnh Thúc Kháng lấy tư cách là Viện trưởng Viện Dân biểu Trung Kỳ, đã xin phép xuất bản tờ Tiếng Dân mà ông làm chủ nhiệm kiêm chủ bút.

Ngày 10/8/1927, báo Tiếng Dân ra số đầu tiên. Tờ báo được coi như cơ quan ngôn luận của Viện dân biểu Trung Kỳ, nhưng trên thực tế, cụ Huỳnh đã sử dụng tờ báo này làm diễn đàn đòi một số quyền tự do dân chủ trong khuôn khổ những cải cách có tính chất tư sản và hợp pháp.

Sau những lần xô xát với Phạm Quỳnh và Bùi Quang Châu tại kỳ hợp thường niên ngày 2/10/1928, Huỳnh Thúc Kháng đã lên tiếng chỉ trích kịch liệt đường lối phản dân chủ của bọn thực dân và ông tuyên bố từ chức. Việc ông từ chức đã dẫn theo sự ly khai của hàng loạt các dân biểu tiến bộ. Cách mạng Tháng 8 năm 1945 thành công, Huỳnh Thúc Kháng đã gần 70 tuổi. Được sự tin cậy của Hồ Chủ tịch, ông đã giữ chức Quyền Chủ tịch nước (và cũng là Quyền Thủ tướng) trong hơn 5 tháng, giữa lúc đất nước vẫn bị nạn đói đe dọa và có nguy cơ mất vào tay giặc Pháp và bọn Việt Quốc, Việt Cách, tay sai của Tưởng Giới Thạch. Sau ngày Toàn quốc kháng chiến 19 tháng 12 năm 1946, ông đi thanh tra ở tỉnh Quảng Ngãi với tư cách là đại diện Chính phủ. Ông đột ngột mắc bệnh rồi qua đời tại nhà một người dân dùng làm trụ sở Ủy ban kháng chiến Hành chính Nam Trung Bộ (chợ Chùa) ngày 21 tháng 4 năm 1947.