Phạm Thế Hiển sinh ngày 14 tháng 12 năm Quý Hợi (1803), ông quê ở làng Luyến Khuyết, xã Thụy Phong, huyện Thái Thụy, tỉnh Thái Bình.

Từ nhỏ, Phạm Thế Hiển đã nổi tiếng thông minh. Năm Minh Mệnh thứ 9 (1828), ông đỗ Hương cống, năm sau thi Đình, ông đỗ Đệ tam giáp tiến sĩ. ông được bổ làm tri phủ.

Từ năm 1831, ông trải qua nhiều chức vụ, đến năm 1851  ông được triệu về Kinh giữ chức Lễ bộ Hữu tham tri.

Khi ông làm Lễ bộ Hữu Tham tri đang sung chức Khâm sai đi tra xét Tuần phủ Hưng Yên Lê Chân, án sát Hưng Yên Tôn Thất Loan, Bố chính Hải Dương Nguyễn Hữu can tội tham nhũng và suy thoái đạo đức. Ông đã điều tra rõ ràng tội trạng của ba viên quan tham nhũng đó tâu vua trị tội.

Tháng 8 năm Tân Hợi (1851), Phạm Thế Hiển được vua Tự Đức khen là: “Cảm kích, siêng năng, cẩn thận, cần kíp công việc”, thưởng rất hậu và thăng Tuần phủ Gia Định. Sau đó lại được thăng Thự Tổng đốc Gia Định – Biên Hòa, kiêm Tham hiệu kinh lược, cùng Nguyễn Tri Phương lo việc lớn ở Lục tỉnh Nam Kỳ.

Để chuẩn bị thực lực cho cuộc kháng chiến, Phạm Thế Hiển cùng Nguyễn Tri Phương tâu với Tự Đức khai hoang, lập ấp ở Lục tỉnh. Ngay tháng 9 năm đó ông cùng Nguyễn Tri Phương thực hiện việc khẩn hoang, hình thành ra hai huyện mới là Kiên Giang, Long Xuyên. Các phủ huyện cũng khai hoang, lập được 23 ấp mới. (Đại Nam thực lục chính biên. Đệ tứ kỷ)

Để bảo vệ an ninh khi giặc Pháp xâm lược, ông cùng Nguyễn Tri Phương, Tổng đốc An Hà là Cao Hữu Sung đắp thành lũy ở sau núi Ngũ Hổ gần tỉnh lỵ tạm thời Hà Tiên. Các ông cho xây doanh trại lính thủy Hà Tiên, doanh trại lính thủy Long Tường, xây dựng chiến lũy phòng thủ ở cửa biển Cần Giờ và cửa biển Tiểu ở Định Tường. Ông cùng Nguyễn Tri Phương xây dựng đại đồn Chí Hòa, xây dựng phòng tuyến từ chợ Lớn đến xã Bình Hải dài 12 cây số, xây 6 đồn trên chiến lũy đó.

Ngày 01/9/1858, liên quân Pháp – Tây Ban Nha tấn công bán đảo Sơn Trà, Đà Nẵng. Triều đình điều Phạm Thế Hiển ra Quảng Nam với chức vụ mới: Tham tán binh nhung đại thần Quảng Nam để đánh giặc.
Sau đó, Nguyễn Tri Phương và Phạm Thế Hiển cho đắp đồn Liên Trì vô cùng kiên cố, phía ngoài có hầm chông, cạm bẫy được ngụy trang kín đáo.

Tháng 2 năm Kỷ Mùi (1859), quân Pháp tiến đánh Thạch Thán, Phạm Thế Hiển cùng Nguyễn Tri Phương chỉ huy các tướng đánh trả mãnh liệt, giặc Pháp thua phải tháo chạy.

Ngày 17/2/1859, liên quân Pháp – Tây Ban Nha mở đợt tấn công lớn vào thành Gia Định và các pháo đài bảo vệ, Hải quân Pháp – Tây Ban Nha cũng đánh phá cảng Cần Giờ. Ngày hôm sau, 18/2/1859, liên quân Pháp – Tây Ban Nha vào đóng ở thành Sài Gòn và cảng Cần Giờ.

Vua Tự Đức triệu Nguyễn Tri Phương, Phạm Thế Hiển hỏi kế sách nên đánh, nên hòa hay nên giữ. Cả hai ông đều bàn “Đánh là tiện hơn cả”. Hai ông kiến nghị xây dựng đồn lũy phòng thủ, tăng quân số lên 1 ,5 – 2 vạn người, trang bị nhiều súng lớn đường kính “hai tấc chín phân trở lên mới đắc lực”. Tự Đức cho là phải, nhưng chưa quyết vì Tự Đức chủ trương thương lượng với quân Pháp.

Tháng 12/1860, Tham tán quân thứ Quảng Nam kiêm Tổng đốc Định Tường, Biên Hòa Phạm Thế Hiển được vua Tự Đức cử giữ chức Tham tán quân thứ Gia Định để cùng với Nguyễn Tri Phương mưu việc chống đánh giặc Pháp. Vừa vào tới nơi, Tham tán Phạm Thế Hiển được Nguyễn Tri Phương cử về các phủ huyện tổ chức dân binh, huấn luyện quân sự, trang bị vũ khí cho họ để họ hỗ trợ, tiếp ứng cho quân Triều đình khi quân Pháp tới đánh. Phạm Thế Hiển đã hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ Nguyễn Tri Phương giao cho.

Đại đồn Chí Hòa do Phạm Thế Hiển và Nguyễn Tri Phương xây dựng từ mấy năm trước, khi hai ông được triều đình điều ra Quảng Nam thì Tôn Thất Hiệp trực tiếp chỉ đạo việc xây dựng, củng cố chiến lũy. Quân Pháp đã mở nhiều đợt tấn công từ tháng 4/1860, song đều bị quân triều đình do Tôn Thất Hiệp chỉ huy đánh lui. Phạm Thế Hiển vừa đi xây dựng lực lượng dân binh trở về thì liên quân Pháp – Tây Ban Nha đã tập trung quân.

Ngày 23/2/1861, Kharne chỉ huy liên quân Pháp – Tây Ban Nha đưa toàn bộ lực lượng mạnh tấn công đại đồn Chí Hòa. Suốt hai ngày hai đêm, quân ta chiến đấu dũng cảm, gây nhiều tổn thất cho giặc: quan 5 Tây Ban Nha Planca, 4 sĩ quan cao cấp, 30 sĩ quan, 121 hạ sĩ quan và 1805 liên quân xâm lược bị giết tại trận (Việt Nam những sự kiện lịch sử, tập I, trang 32-33). Song bên ta cũng bị tổn thất nặng nề; Tán lý Nguyễn Duy, Tán tượng Tôn Thất Trĩ trúng đạn chết, Nguyễn Tri Phương bị thương, Phạm Thế Hiển phải lo đốc chiến.

Cuộc chiến sáng ngày 24/2/1861, quân ta bị thương vong nặng nề, được sự đồng ý của Nguyễn Tri Phương, Phạm Thế Hiển lệnh cho Lê Tố, Lê Hóa ở tiền đồn mở đường rút quân về thôn Tân Tạo, huyện Tân Long, phủ Tân Bình là tỉnh lỵ lâm thời của tỉnh Gia Định. Quân Pháp đưa 400 lính, xe ngựa chở súng đến đánh phía trái đồn, Phạm Thế Hiển chỉ huy quân sĩ bắn trả ác liệt, quân Pháp phải rút lui về căn cứ.

Ngày 25/2 quân Pháp tập trung 300 quân đánh vào phía sau và bên trái đồn. Quân ta chiến đấu vô cùng dũng cảm nhưng hết đạn, hy sinh nhiều. Phạm Thế Hiển lo cứu chữa cho chủ tướng Nguyễn Tri Phương cùng quân lính bị thương chuyển về nơi an toàn. Sau đó Phạm Thế Hiển lệnh cho các quan quân thứ lui về Biên Hòa để củng cố lực lượng, tiếp tục đánh quân Pháp.

Tự Đức triệu Phạm Thế Hiển về kinh nhưng tới tỉnh Phú Yên ông lâm bệnh nặng, chữa không khỏi, mất ngày 11 tháng 7 năm Tân Dậu (1861) thọ 58 tuổi.