Nguyễn Khắc Trạch tự An Phủ, hiệu Nhuế Xuyên, sinh năm 1797, người làng Bình Hồ, huyện Đông Yên, trấn Sơn Nam, nay thuộc huyện Ân Thi, tỉnh Hưng Yên.

Năm Minh Mệnh thứ 6 (1825) ông đậu Hương cống, được bổ làm Tri huyện huyện Yên Lạc, Sơn Tây nay thuộc tỉnh Vĩnh Phúc, sau đó làm Tri phủ phủ Yên Khánh (Ninh Bình), Tri phủ Tĩnh Gia (Thanh Hóa). Sau một thời gian ông giữ chức Viên ngoại lang rồi Trung ngoại lang bộ Hình, rồi lần lượt ông giữ chức Án sát Hải Dương, Án sát Hà Tĩnh. Năm 1849 ông làm Bố chính (quan đầu tỉnh) Gia Định, khi đó còn có tên là Phiên An. Tôn Thất Thuyết giữ chức Án sát. Hai ông đều có chung một đức tính tính tình cương trực, thanh liêm, nên trở thành bạn chí cốt.

Khi tình hình Gia Định ổn định ông được điều về làm Tuần phủ Vĩnh Long. Năm 1855, Tự Đức thứ 8, ông được triệu về triều giữ chức Hàn lâm trực học sĩ, sung Biên tu Quốc sử quán.

Trong khi giữ các chức vụ ở địa phương ông luôn luôn chăm lo đến đời sống của nhân dân, chú trọng khai hoang, làm thủy lợi. Ông còn chủ trương giảm nhẹ sự đóng góp của nhân dân và rất lưu tâm đến việc học hành, khuyến khích mở trường học. Sách Đại Nam chính biên liệt truyện của triều Nguyễn viết về ông như sau: “Trạch đi đến đâu cũng khuyến khích các sĩ tử. Các học trò tài vào bậc nào thành đạt vào bậc ấy, học tập thường đến vài trăm người”.

Trong thời gian ông làm Toản tu ở Quốc sử quán ở triều đình thì năm 1858 giặc Pháp tấn công bán đảo Sơn Trà, Đà Nẵng. Nguyễn Tri Phương, Ông Ích Khiêm đã chặn đứng cuộc xâm lược đó. Không đánh chiếm được Đà Nẵng làm bàn đạp tấn công kinh thành Huế, ngày 10/2/1859 chiến thuyền liên quân Pháp – Tây Ban Nha kéo vào Sài Gòn. Ngày 17/2/1859, quân Pháp mở đợt tấn công quy mô lớn vào thành Sài Gòn và các pháo đài. Năm 1862, quân Pháp chiếm xong 3 tỉnh miền Tây Nam Kỳ. Triều đình Huế vội vàng ký hòa ước và ngăn cấm nhân dân kháng chiến. Kết cục là đến năm 1864 quân Pháp chiếm nốt ba tỉnh miền Tây Nam Bộ. Trước thảm họa của đất nước, triều đình Huế vẫn tiếp tục chính sách đầu hàng, khi đó ông đã mấy lần dâng sớ xin về chí sĩ, mãi đến năm 1864 khi đó ông đã 67 tuổi, Tự Đức mới chấp nhận. Ông về quê sống một cuộc đời dân dã với nông dân, khuyến khích nông dân mở mang nông nghiệp, trồng dâu, nuôi tằm, quan tâm đến việc học của lớp trẻ.

Khi Nguyễn Tri Phương mất, Nguyễn Khắc Trạch có bài văn khóc ông trong đó có câu: (dịch) “Cách đây không lâu, giặc Tây dương gây biến, cõi Đông (Nam Kỳ) bị chia cắt. (Ông) đảm đương giữ muôn dặm thành dài. Năm trước, giặc Tây lại đến Hà Nội (ông) là người làm tướng ở xa triều đình đã lấy lợi ích của xã tắc làm trách nhiệm”. Nguyễn Khắc Trạch đánh giá rất cao phẩm chất anh hùng của Nguyễn Tri Phương: “Đá núi Nùng chính là tâm bia truy lệ vậy “.
Nguyễn Khắc Trạch mất vào giờ Thân, ngày 22 tháng 6 năm Giáp Thân (9/1884) tại quê ở làng Bình Hồ. Tôn Thất Thuyết khi đó là Thượng thư bộ Binh, phụ chính đại thần gửi câu đối viếng:

“Cố địa vô song, cộng đạo Phiên An di cựu khách
Tiên Sinh hà khứ trùng khan Hàm Tử chính đường niên

Dịch:

Đất cũ không quên, những tưởng cũng đương đến, Phiên An còn lại khách cũ
Tiên sinh về đâu, xem sao được nữa trận Hàm Tử diễn lại ngay trong năm nay.

Nguyễn Khắc Trạch còn là một nhà thơ. Ông để lại trên mười tác phẩm như: Nhuế Xuyên bạch bút thi tập, Nhuế Xuyên văn tập, Nhuế Xuyên thặng bút thi tập, Nhuế Xuyên trùng tập, Nhuế Xuyên tùy bút tập…